Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität und 5-Fluorouracil-haltige Medikamente

Stand Ende Juli 2020

Hintergrund

Das Enzym DPD ist zu 80 % für die Verstoffwechslung des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs Capecitabin und Tegafur verantwortlich. Das DPYD-Gen ist polymorph und Gen-Varianten, die zu einer DPD-Defizienz führen, können mit einer schweren bis tödlichen Toxizität (Mukositis, Diarrhö und Leukopenie) einhergehen. Bisher gab es vereinzelte Empfehlungen von Fachgesellschaften sowie einen Hinweis in der Fachinformation von 5-FU bezüglich einer angepassten Dosierung aufgrund des DPYD-Genotyps.

 

Empfehlungen PRAC, CHMP, EMA, BfArM, AkdÄ, DGHO

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA empfiehlt seit März 2020, dass Patienten auf das Fehlen bzw. den partiellen Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) getestet werden sollten, bevor sie eine systemische Krebsbehandlung mit Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln beginnen.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA hat die Empfehlung des PRAC bestätigt.

(Quelle: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM).

Analytik

Die Untersuchung auf einen DPD-Mangel kann neben biochemischen Verfahren (Messung des Spiegels von Uracil, DPD-Aktivitätsbestimmung) partiell auch durch eine DPYD-Genotypisierung erfolgen.

Die folgenden Untersuchungen sind laut den aktuellen Empfehlungen akzeptable Methoden:

 

Vor Therapie-Beginn

Phänotyp: Uracil-Spiegelbestimmung im Blut, DPD-Aktivitätsbestimmung in den Leukozyten noch keine  Routine-Untersuchungen, aktuell in Deutschland in Bearbeitung.

 

Genotyp: DPYD-Genotypisierung der wichtigsten DPYD-Varianten (derzeit Methode der Wahl)

Untersuchung auf die 4 wichtigsten DPYD-Varianten c.1905+1G>A oder Exon-Skipping-Mutation [DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.1236G>A [HapB3] und c.2846A>T im Exon 22) entsprechend den in den Fachinformationen erwähnten Varianten und den aktuell gültigen Empfehlungen der CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) und DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group). Eine ausreichende Evidenz für eine Assoziation mit verminderter DPD-Enzymaktivität und Toxizität besteht nur für diese 4 Varianten.

Materialanforderungen: EDTA-Blut und Einwilligung zu genetischen Untersuchungen nach GenDG.

Eine pharmakogenetische Untersuchung mit dem Ziel einer Optimierung der Arzneimitteltherapie, wie im konkreten Fall, stellt eine diagnostische genetische Untersuchung dar. Die Aufklärung über diese Untersuchung muss durch einen Arzt erfolgen, ist aber nicht an eine dezidierte genetische Beratungskompetenz, etwa die fachgebundene genetische Beratung gebunden.

Wird eine klinisch relevante DPD-Variante gefunden, ist dem Patienten eine genetische Beratung anzubieten. Der Patient kann auf eine genetische Beratung nach dem Vorliegen der Testergebnisse verzichten, der Verzicht ist schriftlich zu dokumentieren.

Wenn eine genetische Beratung nach dem Vorliegen des Testergebnisses gewünscht wird, darf die Beratung nur durch einen Facharzt für Humangenetik oder einen nach dem GenDG qualifizierten Arzt vorgenommen werden.

 

Die o.g. Varianten sind für bis 30 % der zum Teil schweren 5-FU-toxischen Nebenwirkungen verantwortlich. Umgekehrt kommt es nicht bei allen Merkmalsträgern zu einer Toxizität. Beispielsweise wird bei nur ca. 50 % der Patienten mit der wichtigsten Mutation (Exon 14 skipping-Mutation) eine 5-FU-Toxizität gesehen. Es gibt mindestens 20 funktionell bedeutsame Mutationen des DPYD-Gens. Andere seltene  Varianten des DPYD-Genotyps könnten ebenfalls mit einem erhöhten Risiko schwerer Toxizität assoziiert sein. Eine anschließende DPYD-Sequenzierung wäre bei Bedarf nur in ausgewählten Fällen möglich.

 

Es gibt bereits Genotyp-abhängige Dosierungsempfehlungen vom CPIC und der DPWG sowie von der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie).

5-FU wird zu 80 % durch DPD verstoffwechselt. Ein negatives Ergebnis der genetischen DPYD-Diagnostik kann eine 5-FU-Toxizität nicht ganz ausschließen. Weitere genetische und nicht-genetische Faktoren könnten eine Rolle spielen. Das heißt, dass engmaschige Blutbildkontrollen bei Gabe von Fluorouracil-haltigen Medikamenten weiterhin unentbehrlich sind. Parallel dazu kann die 5-FU-Spiegelbestimmung erfolgen.

 

 

Während der Therapie (TDM)

5-Fluorouracil-Bestimmung

Methode: HPLC

Materialanforderungen: 1 ml tiefgefrorenes Serum (in Ausnahmefällen kann die Probe bei taggleichem Eingang im Labor zentrifugiert, getrennt und tiefgekühlt werden).

Angestrebte AUC zwischen 20 und 30 mg x h/l