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Arzneimittelunverträglichkeit - Pharmakogenetik |
Nach Herzkrankheiten, Krebs und Schlaganfall sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen eine häufige Todesursache. Sie können sowohl durch pharmakologische Interaktionen der Wirkstoffe als auch durch fehlende Berücksichtigung individueller Medikamentenverträglichkeiten entstehen.
Arzneimittel werden bei Enzym katalysierten Abbaureaktionen in zwei Phasen metabolisiert. In der ersten Phase wird der Wirkstoff in ein reaktives Zwischenprodukt umgewandelt. In der zweiten Phase werden die Stoffwechselprodukte der ersten Phase, wiederum enzymatisch, an körpereigene Substanzen gebunden und können renal oder biliär ausgeschieden werden. Sind diese ineinander greifenden Prozesse genetisch bedingt an einer Stelle gestört, hat dies unterschiedliche Konsequenzen, z.B. eine signifikant reduzierte Entgiftungsfunktion („poor metabolizer“) oder es kann gar kein Wirkspiegel aufgebaut werden („ultra-rapid metabolizer“).
Die Pharmakogenetik untersucht den Einfluß genetischer Faktoren (Polymorphismen ) auf den individuellen Stoffwechsel pharmakologischer Wirkstoffe.
Der Zusammenhang zwischen unterschiedlichem Dosisbedarf und genetischen Polymorphismen ist gegenwärtig am besten in Arzneimittel metabolisierenden Enzymen, wie z.B. dem Cytochrom-P-450 (CYP2D6 oder CYP2C19), belegt.
Das Cytochrom-P-450-System umfasst eine Gruppe mischfunktioneller Oxygenasen. Sie kommen hauptsächlich in der Leber vor, jedoch sind auch extrahepatische Manifestationen bekannt, von denen insbesondere das intestinale Vorkommen von Interesse ist, da hier Arzneistoffe bereits während der Passage der Darmschleimhaut einem Metabolismus unterliegen.
Zirka 2-5% der deutschen Bevölkerung sind defiziente Metabolisierer für CYP2C19. Die Gabe des Antiepileptikums Mephenytoin führte bei diesen Patienten zu erheblichen Nebenwirkungen und zur Entdeckung des Polymorphismus im Jahre 1984. Zusammenhänge zwischen CYP2C19-Polymorphismus und Wirksamkeit eines Präparates werden u.a. für weitere Antiepileptika sowie Protonenpumpen-Inhibitoren ( z.B. Omeprazol) beschrieben.
Bisher am besten untersucht ist der CYP2D6-Polymorphismus, der Mitte der 70er Jahre erstmals beschrieben wurde.
Bei mehr als 50 Arzneistoffen wird der Metabolismus nahezu ausschliesslich oder teilweise durch CYP2D6 katalysiert. Es handelt sich dabei um Antiarrhythmika der Klase 1, Antidepressiva, Neuroleptika, Betablocker, HT3-Rezeptor-Antagonisten, Amphetamine und Opioide.
Etwa 8% der kaukasischen (westeuropäische und weiße amerikanische) Bevölkerung sind “poor metabolizer“, d.h. defizient für dieses Enzym, während sich bei etwa 1,5-5% der kaukasischen Bevölkerung eine sehr hohe Aktivität des CYP2D6 („ultra-rapid metabolizer“) findet.
Art und Häufigkeit dieser Polymorphismen variieren dabei zwischen ethnischen Gruppen.
Weitere genetische Polymorphismen ausserhalb des Cytochrom-Systems siehe Literatur.
Der Nachweis der oben beschriebenen genetischen Polymorphismen, die den Arzneistoffwechsel beeinflussen, gelingt heute mittels real-time PCR oder Gen-Chip-Technologie.
Durch Berücksichtigung erblicher Eigenschaften könnten in Zukunft die Dosis und auch die Art des Arzneimittels „maßgeschneidert“ dem Patienten angepaßt werden.
Literatur:
M.Schwab et al. „Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme“,
Dtsch Arztebl 2002 ;99 ;A 497-504 /Heft 8
J.Bauer, „Arzneimittelunverträglichkeit- Wie man Betroffene herausfischt“,
Dtsch Arztebl 2003;100; A1654-1756 /Heft 24
D.Colette, P.A.Thürmann, „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“,
Dtsch med Wochenschr 2002;127:1025-1028
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