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Therapie-Monitoring der Thrombozyten-Aggregationshemmer Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS)
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Bei verschiedenen atherothrombotischen Erkrankungen werden Thrombozyten-Aggregationshemmer, in erster Linie ASS und Clopidogrel (Iscover®, Plavix®), eingesetzt.
Das Problem der Nicht-Ansprechbarkeit auf ASS (Non-Responder/ASS-Resistenz) ist in vielen Studien beschrieben, und die erhöhte Rate thromboembolischer Zwischenfälle bei diesen Patienten ist belegt. Die Ursachen sind bisher nicht hinreichend geklärt. Zum Teil handelt es sich um Compliance-Probleme, darüber hinaus ist aber auch eine unterschiedliche individuelle Effizienz der verabreichten Standarddosen gesichert. ASS hemmt irreversibel die Cyclooxigenase der Thrombozyten. Dadurch kann kein bzw. nur vermindert thrombogenes Thromboxan gebildet werden. Eine Ursache der Resistenz ist möglicherweise ein genetischer Polymorphismus der Cyclooxigenase.
Nur bei einem Teil der Patienten lässt sich der gewünschte aggregationshemmende Effekt durch eine Dosissteigerung von ASS erreichen. Die Angaben bzgl. der Häufigkeit von Non- oder Low-Respondern variieren je nach Studie zwischen 5 - 60 %!!
Diese große Streuung liegt unter anderem daran, dass bislang keine einheitliche Definition für ASS-Resistenz existiert und die verwendeten Testmethoden nicht ausreichend standardisiert und somit vergleichbar sind.
Auch der Effekt von Clopidogrel ist individuell sehr verschieden.
Der Anteil von Semi- bis Nonrespondern bzgl. Clopidogrel liegt bei schätzungsweise 20 %. Mögliche Ursachen sind u. a. die unterschiedliche intestinale Resorption, die Leberfunktion (Clopidogrel muss als Prodrug hepatisch in den aktiven Metaboliten umgewandelt werden), und die individuelle ADP-Rezeptordichte der Thrombozytenoberfläche (Clopidogrel hemmt die ADP-induzierte Plättchenaggregation durch Blockade eines ADP-Rezeptors).
Die Konsequenz einer mangelhaften therapeutischen Thrombozyten-Aggregationshemmung kann schwerwiegend sein (Rethrombose von Stents, Apoplex etc.).
Deshalb ist eine praktikable und möglichst sichere Messung des Therapie-Effektes als Grundlage einer individuellen Therapie mit Thrombozyten-Aggregationshemmern dringend notwendig.
Derzeit existieren verschiedene Labormethoden, die jedoch aufgrund komplizierter Präanalytik oder Methodik z. T. nicht als Routinemethoden geeignet sind. Man bedenke, dass die Plättchenfunktion gemessen werden muss, nicht eine simple Konzentration. Dabei sollen die Thrombozyten der Blutprobe die in vivo-Situation wiederspiegeln. Deshalb muss u. a. eine in vitro-Plättchenaktivierung weitgehend verhindert werden (z. B. schonende Blutentnahme) und die Analyse innerhalb eines relativ kleinen Zeitfensters realisiert werden. Die verschiedenen Methoden zeigen bisher noch keine vollständige Übereinstimmung der Ergebnisse.
Thrombozytenfunktionsteste, die mit ungerinnbar gemachtem Vollblut arbeiten, liefern die zuverlässigen Ergebnisse. Zwei dieser Methoden, die auch im ambulanten Bereich anwendbar sind, werden von unserem Labor durchgeführt:
Die Messung der „in vitro Blutungszeit“ mittels PFA-100 ist bereits seit langem etabliert. Hierbei wird Citrat-Vollblut durch zwei Messzellen gepresst, eine Messzelle ist mit Kollagen und Epinephrin, die zweite mit Kollagen und ADP beschichtet. Die Zeit bis zur Aggregation, die sog. „Plättchenverschlusszeit“ wird gemessen. Dafür notwendige gepufferte Spezialröhrchen sind in unserem Labor erhältlich.
Hiermit können ASS-Nonresponder erkannt werden, darüber hinaus auch Patienten mit angeborenen Thrombozytopathien und/oder von-Willebrand-Syndrom. Limitierende Faktoren sind eine Thrombozytenzahl unter 100 G/l und ein stark erniedrigter Hämatokrit. Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika kann ebenso wie ASS zu verlängerten Verschlusszeiten führen (s. Labor-INFO 58).
Ein Monitoring einer Clopidogrel-Therapie ist mittels PFA-100 nicht möglich.
Zur Kontrolle einer Clopidogrel-Therapie wurde eine weitere Testmethode in unserem Labor eingeführt. Hierbei handelt es sich um die Messung der Thrombozytenfunktion mittels Impedanz-Aggregometrie im Vollblut. Die hierfür erforderlichen speziellen Heparin-Blutröhrchen bitte im Labor anfordern.
Plättchen werden durch Zugabe von ADP zur Adhäsion und Aggregation gebracht, wodurch sie sich an die Oberfläche von Elektroden anlagern und eine Widerstandsänderung bewirken. Bei ausreichender Clopidogrel-Wirkung wird dieser Vorgang verhindert bzw. verzögert. Löst man die Plättchenaggregation durch Zugabe von Arachidonsäure aus, ist mit dieser Methode auch eine ASS-Resistenz zu diagnostizieren, als mögliche zusätzliche Untersuchung zum PFA-100.
Für Thrombozytenfunktionsteste sollten, sofern möglich, die Patienten zur Blutentnahme ins Labor kommen, um präanalytische Einflüsse gering zu halten.
Literatur
- M. Franchini: The Platelet Function Analyzer (PFA-100):an Update to Its Clinical Use; In Clin.Lab. 2005; 51:367-372
- T. Svenstrup Poulsen et al.: Das Phänomen der Aspirin-Resistenz: Eine kritische Beurteilung der vorliegenden Evidenz; In Kardiovaskuläre Medizin 2005; 8: 346-360
- Lev et al.: Aspirin and Clopidogrel Drug Response in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. The Role of Dual Drug Resistance. In JACC Vol. 47, No. 1, 2006:27-33
- H.K. Breddin: Can platelet aggregometry be standardized? In Plarelets, May/June 2005; 16 (3/4): 151-158
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