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Therapeutisches Drug monitoring (TDM)
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Immunpharmaka
Kürzlich berichteten wir in dieser Zeitschrift von der Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/ MS), einer hochtechnologischen Diagnostik für unser TDM-Labor, bei der eine Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) mit der Massenspektrometrie (MS) gekoppelt wird. Eine wichtige Anwendung der LC-MS/MS im Labor 28 besteht in der exakten Messung der Blutspiegel von Immunsuppressiva. Da immer mehr Ärzte mit Transplantationspatienten in Kontakt kommen, möchten wir im folgenden am Beispiel der mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus pharmakologische Besonderheiten dieser Substanzen aufzeigen.
Sirolimus und Everolimus
Sirolimus und Everolimus werden vor allem nach Nieren- und Herztransplantationen sowie zur Beschichtung von Stents in der Kardiologie eingesetzt. Gegenüber Ciclosporin und Tacrolimus weisen sie sich durch eine fehlende Nephrotoxizität aus. Ihre antiproliferative Potenz könnte einen Schutz gegenüber Malignomen nach Transplantationen darstellen, führt aber auch zu möglichen Problemen, wie z.B. Wundheilungsstörungen.
Sirolimus
Bereits 1969 wurde aus Bodenproben das Makrolid Rapamycin (= Sirolimus) isoliert. Über eine Bedeutung für die Organtransplantation wurde 1989 erstmals berichtet.
Everolimus ist ein halbsynthetischer Proliferationshemmer, der gezielt als oral wirksames Immun-suppressivum mit kürzerer HWZ (31,5 h vs. 62 h bei Sirolimus) entwickelt wurde und seit 1999 beim Menschen eingesetzt wird. Sein günstiger Effekt auf die chronische Allograft-Vaskulopathie konnte erstmals 2003 in einer randomisierten Studie bei Empfängern von Herztransplantaten gezeigt werden.
Wirkmechanismus
Sirolimus und Everolimus hemmen das Zellenzym „mammalian target of rapamycin“ (mTOR). Diese Kinase nimmt eine zentrale Stellung für die Regulation der Zellproliferation ein und kontrolliert direkt oder indirekt wesentliche zelluläre Stoffwechselwege.
Resorption und Metabolismus
Die Resorption von Sirolimus und Everolimus wird durch den Multidrugtransporter P-Glykoprotein beeinflusst, was sich (analog zu Ciclosporin und Tacrolimus) auf die Bioverfügbarkeit auswirkt.
Der Metabolismus erfolgt in ganz erheblichem Maße hepatisch. Zentraler Bestandteil ist hierbei das Cytochrom P450, insbesondere dessen Isoenzym 3A4. Derzeit ist noch keine Vorhersage des individuellen Ansprechens durch Genotypisierung möglich.
Einfluss anderer Pharmaka auf die Sirolimus-/Everolimus-Exposition
Die Wechselwirkungen durch Induktion bzw. Blockade des hepatischen Metabolismus durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP-3A4 sind für den Einfluß anderer Pharmaka verantwortlich:
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Induktion von CYP-3A4
(fallende Spiegel)
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Inhibition von CYP-3A4
(steigende Spiegel)
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Johanniskraut
Carbamazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Rifampicin (um 80%)
Rifabutin
Efavirenz
Nevirapin
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Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol (um 99%)
Voriconazol
Clarithromycin
Erythromycin
Azithromycin
Verapamil
Diltiazem (um 60%)
Nicardipin
Nelfinavir
Indinavir
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Kombination von Sirolimus und Everolimus mit anderen Immunsuppressiva
Die Komedikation von Tacrolimus und Sirolimus führt zu einer reduzierten Tacrolimus-Kinetik, die ggf. eine Dosissteigerung von Tacrolimus erforderlich macht. Bei gemeinsamer Medikation von Ciclosporin und Sirolimus muss hingegen neben den pharmakokinetischen Aspekten auf eine mögliche Poten-zierung toxischer Effekte durch erhöhte intrarenale Konzentrationen von Ciclosporin oder dessen Metabolite hingewiesen und deshalb ggf. eine Ciclosporin-Dosisreduktion vorgenommen werden.
Dosierung von Sirolimus und Everolimus bei Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz
Eine Anpassung der Dosierung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei eingeschränkten Leberfunktion wird eine ca. 50%ige Reduktion der Everolimus-Dosis empfohlen.
Monitoring
Trotz bedeutender inter- und intraindividuellen Variabilität in der Pharmakokinetik besteht nur ein relativ enges therapeutisches Fenster zwischen unzureichendem Therapieeffekt und Toxizität. Die Empfehlungen zu den angestrebten Zielspiegeln variieren stark und sind abhängig von der jeweiligen Begleitmedikation. Ein therapeutisches Drug-Monitoring ist deshalb unbedingt anzuraten.
Als Goldstandard empfiehlt sich die Bestimmung von Talspiegeln 12 bzw. 24 h nach der letzten Einnahme, wobei sich die Tandem-Massenspektroskopie (LC-MS/MS) als diagnostischer Standard etabliert hat, die im Gegensatz zum Immunoassay auch niedrigere, wirksame Spiegel zuverlässig messen kann.
Routine-Laborbestimmungen
Zu Beginn einer Therapie sollte eine Spiegelbestimmung für Sirolimus frühestens am 3.Tag (Beurteilung der Resorption), in der Regel am 7.Tag (steady-state) erfolgen. Eine Spiegelkontrolle für Everolimus ist am 5.Tag nach Therapiebeginn zu empfehlen. Eine Spiegelkontrolle nach Dosisanpas-sung wird für Everolimus nach 5, für Sirolimus nach 7 Tagen empfohlen. In der langfristigen Kontrolle erscheint eine 8- bis 12-wöchige Spiegelkontrolle sinnvoll, insofern keine Komedikation vorliegt.
Neue klinische Einsatzgebiete für mTOR-Inhibitoren
Außerhalb der Transplantationsmedizin stellen beschichtete endoluminale Gefäßprothesen (Stents) derzeit sicherlich das bedeutendste klinische Einsatzgebiet dar. Die lokal sehr hohen Pharmaka-Konzentrationen reduzieren effektiv und auch langfristig die Re-Stenoserate.
In vitro wie in vivo konnten durch mTOR-Inhibition Tumorproliferation und -angiogenese blockiert werden. Eine Reduktion der bei Transplantatempfängern vielfach erhöhten Neoplasierate könnte somit ein erfreulicher Nebeneffekt beim Einsatz von mTOR-Inhibitoren zur Immunsuppression nach Transplantation sein. Ausserdem wird die gezielte mTOR-Blockade als neuer Ansatz der Tumor-therapie verfolgt.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Verschiedene opportunistische Infektionen gehören als Folge einer Überimmunsuppression zum Nebenwirkungsspektrum der mTOR-Inhibitoren (z.B. Pneumocystis-carinii-Pneumonien unter Therapie mit Sirolimus). Als klinische Konsequenz wird eine PCP-Prophylaxe empfohlen.
Im Weiteren wurde ferner wiederholt über Fälle von interstitieller Pneumonitis berichtet, welche sich jeweils mit Absetzen der Sirolimus-Therapie zurückbildeten.
Zu den sicherlich dosisabhängigen, relativ typisch für mTOR-Inhibitoren auftretenden Nebenwirkungen gehören insbesondere Wundheilungsstörungen und die Entwicklung von Lymphozelen mit einer Inzidenz von bis zu 35%. Ferner sind in dieser Gruppe Hyperlipidämie, Anämie und Stomatitis anzuführen. Durch eine gezielte Überwachung der Patienten und gegebenenfalls spezifische Therapie lassen sich diese Nebenwirkungen in der Regel gut kontrollieren, ohne einen Wechsel der Immun-suppression vornehmen zu müssen.
Der Einsatz von mTOR-Inhibitoren in der Schwangerschaft ist unbedingt zu verhindern. Eine sichere Form der Empfängnisverhütung ist daher bei Frauen im geschlechtsreifen Alter zwingend erforderlich.
Material: Sirolimus, Everolimus, Ciclosporin A, Tacrolimus oder Mycophenolsäure:
EDTA-Blut
Blutentnahme als Talspiegel, d.h. vor der nächsten Einnahme
Literatur:
Fischereder M.: mTOR-Inhibitoren, in Rupprecht H. et al., Immunsuppression, Seite 111–132, Urban & Fischer, 2005
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